Ново разбиране за отслабването: Ключът е в мозъка, не в червата

Останалото, както казват, е история. Революцията на GLP-1 доведе до появата на семаглутид, превърнал се в Ozempic и Wegovy, и на тирзепатид, който стана Mounjaro и Zepbound — лекарства, които променят из основи лечението на затлъстяване. Те действат по предназначение — като мощни регулатори на апетита. Но паралелно с огромния им успех, оригиналната наука, върху която е стъпило тяхното създаване, се е разпаднала, пише The Atlantic.

Че тези лекарства изобщо действат, се дължи на „щастлива случайност“, казва Ранди Сийли, изследовател на затлъстяване от Университета на Мичиган. (Сийли е консултирал и получавал финансиране от компании, които произвеждат GLP-1 лекарства).

Сега учените започват да разбират защо. През последните години проучвания показаха, че GLP-1, който се отделя от червата, се разгражда много бързо и почти няма ефект върху апетита. Но хормонът и неговите рецептори се намират естествено и в много части на мозъка. Именно тези мозъчни рецептори вероятно са причината GLP-1 лекарствата да могат да потискат желанието за ядене — но също така, по анекдотични данни, и други желания. Лекарствата за отслабване в крайна сметка са лекарства за мозъка.

GLP-1 в мозъка, а не в червата

Лекарствата за затлъстяване се различават от естествения GLP-1 по важен начин: те действат много по-дълго. GLP-1, освободен от червата, има полуживот от едва няколко минути в кръвта, докато семаглутид и тирзепатид остават активни дни наред. Това е съвсем умишлено. Двете лекарства са създадени така, че да устояват на разграждането, за да се инжектират само веднъж седмично. (Първото GLP-1 лекарство, ексенатид, въведено през 2005 г., се е инжектирало два пъти дневно — напредъкът е огромен).

Днешните лекарства се прилагат и в много по-високи дози, отколкото естественият GLP-1 достига в организма. Сийли смята, че са поне пет пъти повече — а вероятно и много повече.

Това заливане на тялото с дълготрайни молекули вероятно позволява на синтетичните GLP-1 лекарства да проникнат там, където естественият хормон от червата не може — най-вече дълбоко в мозъка. Първото поколение лекарства, като ексенатид, вече са доказали, че пресичат кръвно-мозъчната бариера и засягат зони, свързани с апетит и гадене. Точно какво правят Ozempic и наследниците му е по-малко ясно, но те са толкова ефективни, че учените подозират, че достигат директно до мозъка, пряко или косвено.

GLP-1 е мозъчен, не чревен хормон

Всичко това е важно, защото мозъкът има собствена GLP-1 система — отделна от чревната. Неврони в задния мозък (в основата на черепа) произвеждат собствен GLP-1, а рецепторите за него са разпръснати из целия мозък. В животински експерименти активирането на тези рецептори потиска апетита.

Каролина Скибицка, невроучен от Penn State, разказва, че когато през 2012 г. публикува първото си изследване за влиянието на GLP-1 върху допаминовата система, отнело две години борба със скептични рецензенти. „Идеята тогава се смяташе за налудничава“, казва тя. (Скибицка е получавала средства от фондация, свързана с производителя на Ozempic – Novo Nordisk).

Сега вече има поредица от интелигентни експерименти с гризачи, показващи, че GLP-1 действа основно чрез мозъка. Например, при мишки, в които са изтрити мозъчните GLP-1 рецептори, лекарствата не потискат апетита. Освен това, ефектите на лекарствата не се ограничават до храната — гризачите пият по-малко алкохол и приемат по-малко кокаин. А хората, които приемат тези лекарства, анекдотично съобщават, че спонтанно са спрели да пият, пушат, пазаруват или проявяват други компулсивни поведения.

Има ли GLP-1 лекарства срещу зависимости?

По-фино разбиране на действието на GLP-1 в мозъка може да помогне да се подобрят съществуващите лекарства. Гадене и повръщане са сред най-честите странични ефекти и сякаш вървят ръка за ръка с потиснат апетит. Но тези симптоми се управляват от различни мозъчни системи, обяснява невроученият Скот Каноски от Университета на Южна Калифорния.

Учените вече са идентифицирали мозъчни зони, в които GLP-1 аналозите могат да потиснат апетита, без да причиняват гадене — нещо, което отваря път към по-усъвършенствани медикаменти.

Нови загадки

Дори когато учените се доближават до механизмите, по които работят GLP-1 лекарствата, възникват нови загадки. Тирзепатид например активира рецептори и за друг хормон – GIP, и това се посочва като възможна причина да е по-ефикасен от семаглутид. Но през миналия месец Amgen обяви ново лекарство, което блокира GIP, а също така води до отслабване. Как е възможно две лекарства с противоположни ефекти върху GIP да постигат същия резултат?

Учените са озадачени — но не и изненадани. Години наред обещаващи резултати при плъхове не се превеждаха в реални терапии за хора. Други хормони — като грелин („хормонът на глада“) и лептин („хормонът на ситостта“) — така и не доведоха до клиничен пробив. Най-новите лекарства са успешни не защото разбираме GLP-1 из основи, а защото имахме късмет. А в разработването на лекарства, колкото и наука да има, понякога всичко се свежда до случайност.

Може ли чревният GLP-1 да има друга функция?

В крайна сметка, GLP-1 от червата все още може да е важен – просто не за апетита. Хормонът се произвежда в края на тънките черва и в дебелото черво и съставлява по-голямата част от GLP-1 в тялото, казва д-р Даниел Друкер, ендокринолог от болницата Mount Sinai в Торонто. Той отбелязва, че нивото му рязко се повишава при чревни инфекции, което го насочва към роля в контрола на възпаленията.

Други учени вече проучват потенциала на GLP-1 лекарства при възпалителни заболявания на червата, като улцерозен колит и болестта на Крон. Но тук възниква нов проблем: много от тези пациенти вече са поднормено тегло, а GLP-1 лекарствата са твърде ефективни в свалянето на килограми.