Масекела получава първия си тромпет на 14 години и започва да развива отличителния си музикален стил афро джаз през 50-те години на миналия век. Но апартейдът в РЮА става причина много творци и музиканти да напуснат държавата и да правят кариера в чужбина.
 
През 1960 г. Хю Масекела заминава за Ню Йорк едва 21-годишен, за да прекара три десетилетия в изгнание. Той се качва на джаз сцената, а негови наставници са Дизи Гилеспи и Луис Армстронг.
 
По-късно южноафриканецът се премества в Лос Анджелис, а сингълът му "Grazin' in the Grass" се изкачва до номер едно в музикалните класации в САЩ.

Масекела издава над 40 албума. Сътрудничи си с музиканти като Марвин Гей, Стиви Уондър и Мириам Макеба.
 
След освобождаването от затвора на Нелсън Мандела през 90-те години на XX в., той се връща в Република Южна Африка.