Той е написал музиката към повече от 570 филма, 30 от които уестърни. Въпреки това, Мориконе е известен най-вече с тях. Една от най-известните му творби е музиката, която е написал за превърналия се в класика филм на Серджо Леоне „Добрият, лошият и злият“. Именно благодарение на творческото партньорство със Серджо Леоне, създателят на поредица популарни заглавия от жанра "спагети уестърн", Мориконе става известен.

След това той композира за режисьори като Бернардо Бертолучи и Джон Карпентър.

Два пъти е отличаван с Оскар - през 2007 г. и през 2016 г. Негова е музиката към филми като "За няколко долара повече", "Имало едно време в Америка", "Ново кино "Парадизо" и "Малена".